Sansepolcro offre numerose attrazioni per i visitatori: nel cuore della città, Piazza Torre di Berta, un tempo dominata da una torre medievale, è circondata da edifici storici come il Palazzo Pichi e il Palazzo Giovagnoli. Il Duomo di Sansepolcro, dedicato a San Giovanni Evangelista, ospita opere di artisti come il Perugino e Bartolomeo della Gatta, con un notevole Crocifisso ligneo del X secolo. Accanto al Duomo si trova il Palazzo delle Laudi, un edificio seicentesco oggi sede comunale, con un affascinante cortile interno.

Inoltre Via Matteotti è una strada elegante fiancheggiata da case medievali e rinascimentali, la quale conduce alla Pinacoteca Comunale, che ospita una ricca collezione di opere d’arte. La Casa Natale di Piero della Francesca, un palazzo quattrocentesco con elementi michelozziani, offre uno sguardo sulla vita del celebre pittore e rappresenta una delle attrazioni più importanti di Sansepolcro. La Fortezza Medicea, situata nella parte orientale delle mura cittadine, fu progettata da Giuliano da Sangallo nel Cinquecento e offre una vista affascinante sulla storia militare della città.

Sansepolcro vanta anche diversi musei interessanti: il Museo Civico, con dieci sale dedicate principalmente alle opere di Piero della Francesca; il Museo delle Erbe, situato nel palazzo Bourbon del Monte, che illustra l’uso delle piante medicinali attraverso i secoli; e il Museo della Vetrata Antica, ospitato nella chiesa sconsacrata di San Giovanni Battista, che espone una collezione di antiche vetrate e strumenti per la lavorazione del vetro.